최선 교수 국제공동연구팀, 세계 최초로 아데노신 A2A 수용체 뉴클레오사이드 길항제 개발 및 고해상도 3D 복합구조 규명
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- 등록일2022.10.14
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면역항암제 신약 개발 가능성 확대
세계적 학술지 <Journal of Medicinal Chemistry> 표지논문 선정 약학대학 최선 교수 국제공동연구팀이 생체내 신호전달에 중요한 약물표적 세포막단백질인 아데노신 A2A 수용체(이하 A2AAR)에 선택적으로 작용하는 뉴클레오사이드 길항제(antagonist)를 세계 최초로 개발하고, 해당 길항제가 A2A 아데노신 수용체와 결합된 복합체의 고해상도 3차원 구조를 규명했다. 또한, 슈퍼컴퓨터를 이용한 복합체의 3D 다이내믹스 및 작용 메커니즘 연구를 통해 선택적 신호전달 조절제 개발과 설계의 이론적 토대를 제시했다.
빅데이터와 인공지능(AI)을 활용한 약물설계 및 분자모델링 분야 연구에 매진해온 최선 교수 연구팀은 이번 연구를 통해 컴퓨터를 이용한 약물 개발에 있어 선도적 기술력을 다시 한 번 증명하고, 신규 물질의 X-선 결정 구조 분석까지 완료함으로써 최적화 약물 개발이 가능한 기반을 만드는데 성공했다. 연구 결과를 담은 논문 「GPCR Agonist-to-Antagonist Conversion: Enabling the Design of Nucleoside Functional Switches for the A2A Adenosine Receptor (DOI : 10.1021/acs.jmedchem.2c00462)」는 그 중요성과 우수성을 인정받아 미국화학회에서 발간하는 세계적 권위 학술지 <Journal of Medicinal Chemistry>(S등급; JCI 의약화학 분야 1위, 상위 1%) 9월 8일(목) 발간호의 표지논문으로 선정·게재되었으며, 최근 가장 주목받은 논문으로도 선정됐다. 특히 최교수 연구팀은 작년에 이어 2년 연속으로 표지논문으로 선정되며 연구의 독창성과 우수성을 입증했다.
[그림 설명] 아데노신 A2A 수용체(A2AAR)의 뉴클레오사이드 길항제(antagonist)를 개발함.
X-선 결정학 및 분자동역학 시뮬레이션을 통해, 이 새로운 유형의 길항제가 A2AAR 작용제의 알려진 특성인 당 부위를 함유함에도 불구하고 A2AAR 수용체의 길항제로 작용하는 방식을 규명함.
A2AAR이 속한 G 단백질 결합 수용체(G protein coupled receptors, 이하 GPCRs)는 생체내 신호전달에서 핵심적인 역할을 하는 단백질 군으로서, 허가된 약물의 3분의 1 이상이 표적으로 삼고 있을 만큼 신약 개발에 매우 중요한 표적이다. 이러한 GPCRs의 일종으로서 A2AAR은 세포막에 위치하면서 세포 외부의 자극이 오면 작용제(agonist) 결합에 의한 구조적 변화를 통해 활성화되고, 세포 내부의 G 단백질과 결합을 일으켜 세포 안으로 신호를 전달한다. 반면, 길항제(antagonist)는 수용체의 활성화를 억제하여 신호전달을 막는다. 정상 상태에서는 생체 내에서 신호전달과 차단이 적절하게 조절되나, 질병 상태에서는 조절에 문제가 있어 약물의 도움이 필요하고 선택적인 신호전달 조절제의 개발이 절실한 상황이다. 특히, A2AAR의 길항제는 신경퇴행성 질환의 잠재적인 치료 후보로 여겨져 왔으며, 최근에는 면역항암제로서의 가능성이 대두되고 있어 많은 주목을 받고 있다. 이러한 조절제의 합리적, 선택적 약물 설계를 위해서는 작용제가 어떻게 신호를 전달하고 길항제는 어떻게 이를 차단하는지 작용 메커니즘에 대한 이해가 필수적이다.
본 연구진은 파킨슨병, 염증, 암 및 중추신경계 장애 치료 유망 약제로 간주되어 온 A2AAR 조절제에 A2AAR 뉴클레오사이드 기능 스위치를 설계하고 합성함으로써 작용제(agonist)를 길항제(antagonist)로 전환하는데 성공했다. 이번에 개발한 길항제는 A2AAR 표적에서 최초의 뉴클레오사이드 계열 길항제로서, 일반적으로 뉴클레오사이드 유도체는 안전하고 다양한 단백질 표적에 적용가능하며 약물로서 유용한 스캐폴드 구조를 갖기 때문에 앞으로도 약물 설계에 중요한 템플릿으로서의 역할을 할 것이다. 또한, 개발된 뉴클레오사이드 길항제와 A2AAR 복합체의 고해상도(2.05 Å) X-선 결정 구조를 최초로 규명했으며, 슈퍼컴퓨터를 활용한 분자동역학 시뮬레이션 연구를 통해 원자 수준의 작용 메커니즘을 규명하여 선택적 조절제 설계의 방식을 확장·제시했다. 특히, 이번 연구에서는 최초로 당(sugar ring)을 함유한 A2AAR 길항제가 수용체 내에 결합한 모드를 X-선 결정학 및 분자동역학 시뮬레이션을 통해 규명해 주목을 받고 있다.
[그림 설명] 아데노신 A2A 수용체(A2AAR-StaR2-bRIL)와 선택적 뉴클레오사이드 길항제 복합체의 고해상도(2.05 Å) 3차원 구조 규명(PDB ID: 8CU7)
본 연구는 약대 최선 교수와 미국 University of Southern California (USC) Bridge Institute의 Co-Director인 한계원 박사(화학과·82년졸)가 함께 연구를 착수하고 주도하여 미국 국립보건원(NIH)을 포함한 다기관 국제공동연구로 수행하였으며, 본교에서 약학사·석사·박사학위를 받고 중앙대 약대에 임용된 이윤지 조교수가 공동제1저자로 참여했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는 중견연구사업, 바이오·의료기술개발사업(인공지능 활용 혁신신약 발굴사업) 및 KISTI 국가슈퍼컴퓨팅센터(R&D혁신지원프로그램)의 지원을 받아, 본교 최선 교수와 서울대 약대 정낙신 교수, University of Southern California (USC) Vadim Cherezov 교수가 공동교신저자로 수행했다.
최선 교수는 분자모델링을 이용한 생물물리학적 방법을 의약학 분야에 도입한 혁신적인 연구와 표적단백질 3차원 구조 및 다이내믹스, 멀티스케일 시뮬레이션, 작용기전 연구를 기반으로 한 조절제 개발 연구 등으로 100편 이상의 국제 SCI급 논문을 게재하고, 다수의 국내외 특허 출원·등록 및 신약개발 산업체 기술이전을 하며 우수한 성과를 내고 있다. 또한 본교 ‘글로벌 AI 신약개발 연구센터’의 센터장으로서, 산·학·연 전문가들과 ‘인공지능(AI) 신약개발 플랫폼(www.AIDrug.re.kr)’을 성공적으로 구축하고 활발한 초다학제적 융복합 연구를 통해 탁월한 성과를 거두며 최우수(S) 등급 평가를 받았다. 이러한 성과에 힘입어 최근 ‘인공지능(AI) 기반 신약개발 플랫폼 고도화 및 혁신신약 후보물질 도출’ 과제에 연이어 선정되어, 고성능 컴퓨팅 클라우드 플랫폼 기반의 신약개발 혁신 연구 생태계를 구축하고 빅데이터와 인공지능(AI)을 활용하여 활발한 신약개발 연구를 추진해 나가고 있다. 이와 함께 마이크로소프트 아시아 연구소(Microsoft Research Asia, 중국 베이징 소재)와 국제산학공동연구과제 및 ‘글로벌 핵심인재양성 지원사업’을 수행하며 AI를 활용한 신약개발 연구와 글로벌 역량을 갖춘 인재양성에도 힘쓰고 있다.