오구택 교수팀, 죽상동맥경화증 치료타겟 규명
오구택
생명과학과
자연과학대학 생명과학과 오구택 교수 연구팀이 협심증과 심근경색 등의 원인이 되는 죽상동맥경화증 발병을 보호할 수 있는 새로운 보호 인자를 찾아내는 데 성공했다. 동맥경화 병변 형성의 보호장벽 역할을 하는 내피세포 특이적 치료타겟 물질 개발의 새로운 길이 열릴 것으로 기대된다.
오구택 교수(교신저자)와 생명과학과 석박사통합과정생 김태경 씨(제1저자)는 죽상동맥경화증 환자의 동맥 조직 내 내피세포에서 발현하는 OASL1 유전자가 내피세포 활성화를 제어하여 동맥경화증의 진행을 억제하는 분자적 기전을 규명했다. OASL1이 염증환경에서 증가하여 혈관기능에 중요한 내피 산화질소 합성효소(eNOS) 전사체를 방해하는 miRNA-584-5p의 작용을 억제함으로 혈관기능을 보호하는 효과가 있음을 입증했다. 이번 연구결과를 실은 논문 「2′–5′ Oligoadenylate Synthetase‑Like 1(OASL1) Protects Against Atherosclerosis by Maintaining Endothelial Nitric Oxide Synthase mRNA Stability」는 저명한 국제 학술지 <Nature communications> (IF=17.694, 상위 3.7%)에 게재됐다.
죽상동맥경화증은 인류의 오랜 난치병으로 선진화된 나라일수록 예방 및 치료가 중요시된다. 초기 주요 발병원인은 만성염증반응으로 인한 내피세포의 활성화와 기능부전이 작용하므로 내피세포의 항상성을 유지하는 마스터 조절자인 eNOS의 발현을 적절하게 유지하는 것이 중요하다. 지금까지 염증상황에서 eNOS 단백질을 암호화하는 NOS3 전사체의 안정성을 줄이는 몇몇 miRNA 후보군들이 밝혀진 반면, 이 상위단계에서 NOS3 전사체를 보호하는 인자에 대한 연구는 부족한 실정이었다.
생명과학전공 김태경 씨는 OASL1 유전자를 제거한 유전자 적중 생쥐를 이용하여 동맥경화 질환을 유발시킨 뒤 혈관조직으로부터 다양한 동맥조직 구성 세포를 성공적으로 분리했다. 연구팀은 분리한 세포를 이용해 단일세포 유전체 분석(single cell RNA sequencing)을 진행하여, OASL1 유전자를 제거할 경우 혈관 기능 유지에 중요한 유전자인 eNOS의 산물인 산화질소(NO)의 합성 과정이 줄어든다는 기전을 규명했다. 연구팀은 사람 유래 내피세포에서도 이러한 과정이 동일하게 일어나며, 동일한 세포를 이용하여 miRNA 유전체 분석(miRNA sequencing)을 진행한 결과 NOS3 전사체의 안정성을 줄일 수 있는 miRNA-584-5p의 발현이 OLSL1을 억제 시킬 경우 내피세포 염증 상황에서 증가하는 것을 입증했다. 또한 miRNA-584-5p의 유사체를 내피세포에 처리하면 NOS3 전사체의 안정성이 줄어드는 반면 억제제는 안정성을 높이는 것을 통해 내피세포 특이적 치료 효과를 검증하고, 동맥경화를 제어하는 표적이 될 수 있음을 규명했다.
오구택 교수는 “본 연구를 통해 내피세포의 항상성 유지에 가장 중요한 eNOS의 보호인자로 OASL1의 발굴 및 조절분자기전을 규명하였을 뿐만 아니라, 중간 조절자인 miRNA 억제제의 발견이 항염증성 내피세포 항상성 조절을 위한 신약 타깃으로서 개발할 가치가 있음을 제시한 것에 큰 의의가 있다”며 “동맥경화의 새로운 세포특이적 바이오마커 및 치료제 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.
오구택 교수 연구팀은 2012년 한국연구재단 리더연구자지원사업(창의적연구사업단)에 ‘혈관·면역세포 네트워크 연구단’으로 선정되어 지난 9년간 ‘동맥경화증을 치료할 수 있는 혈관 및 면역세포의 분자기적 규명에 관한 연구’를 수행, 이번 연구를 포함해 다양한 성과를 내고 있다. 또한 2020년 ‘심장-면역-뇌 세포 네트워크 연구단’으로 리더연구자지원사업(창의적연구사업단) 신규과제에 다시 한번 선정되어 향후 9년간 심장과 뇌의 상호 작용(Heart-Brain Bidirectional Interaction)을 매개하는 면역시스템의 세포 기능과 분자 기전 규명 연구에 매진하고 있다.